MicroRNA: Cuộc cách mạng thầm lặng trong y học
29/10/2024 489
Giải Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2024 đã tôn vinh hai nhà khoa học người Mỹ, Victor Ambros và Gary Ruvkun, với những khám phá đột phá về microRNA và cơ chế điều hòa gene. Những phát hiện này không chỉ tạo ra bước ngoặt trong hiểu biết của chúng ta về cơ chế phân tử cơ bản, mà còn mở ra triển vọng rộng lớn cho y học tương lai, đặc biệt trong lĩnh vực ung thư học và y học tái tạo, hứa hẹn những phương pháp điều trị đột phá và cá nhân hóa.
Sự vận chuyển thông tin di truyền từ DNA sang mRNA tới protein. Mọi tế bào trong cơ thể của con người đều nắm giữ cùng một thông tin di truyền. Điều này đòi hỏi sự điều hòa gene chính xác tới mức trong mỗi tế bào chỉ một nhóm gene đúng được kích hoạt.
Điều hòa gene và vai trò của microRNA
Trong mỗi tế bào sống, từ vi khuẩn đơn bào đến các tế bào phức tạp trong cơ thể người, việc kiểm soát biểu hiện gene – hay còn gọi là điều hòa gene là một quá trình cơ bản và thiết yếu. Trong suốt quá trình tiến hóa, cơ chế điều hòa gene đã trở nên ngày càng tinh vi và đa dạng. Quá trình này bao gồm nhiều cấp độ từ điều hòa việc phiên mã DNA thành RNA thông tin (mRNA), cho đến việc dịch mã mRNA thành protein – nhân tố chính điều khiển mọi hoạt động của tế bào. Với mỗi cấp độ, lại có vô vàn lớp điều hòa với nhiều cơ chế và yếu tố tác động, để đáp ứng nhu cầu phối hợp chính xác giữa hàng nghìn gene trong các loại tế bào khác nhau. Tất cả nhằm đảm bảo rằng chỉ những gene cần thiết mới được kích hoạt tại thời điểm và vị trí thích hợp, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển, duy trì và thích nghi của sinh vật.
Một trong những lớp điều hòa gene, được phát hiện vào cuối thế kỷ 20, là điều hòa gene ở cấp độ sau phiên mã thông qua các phân tử RNA nhỏ gọi là microRNA. MicroRNA (miRNA) là những đoạn RNA ngắn, không mã hóa (tức không mang thông tin di truyền để tổng hợp protein), thường dài khoảng 20-25 nucleotide. Chúng hoạt động như những “công tắc” trong tế bào, có thể “bật” và “tắt” biểu hiện của nhiều gene cùng một lúc.
Phát hiện đột phá của Victor Ambros và Gary Ruvkun
Khám phá về miRNA là kết quả của một quá trình nghiên cứu kéo dài và tỉ mỉ, bắt đầu từ những nghiên cứu về sự phát triển của một sinh vật mô hình đơn giản – giun tròn Caenorhabditis elegans (C. elegans). Vào đầu những năm 1990, Victor Ambros và Gary Ruvkun, hai nhà sinh học phân tử trẻ tuổi, đã tiến hành nghiên cứu độc lập nhưng có liên quan chặt chẽ về các gene kiểm soát thời gian phát triển ở C. elegans.
Ambros và cộng sự tập trung vào gene lin-4, một gene được biết đến với vai trò quan trọng trong việc kiểm soát thời gian của các sự kiện phát triển ở ấu trùng C. elegans. Trong một loạt thí nghiệm công phu, họ phát hiện rằng lin-4 không mã hóa cho một protein như mong đợi, mà thay vào đó tạo ra hai đoạn RNA ngắn, trong đó có một RNA chỉ dài 22 nucleotide – hay chính là microRNA (miRNA).
Các nhà khoa học tin rằng miRNA điều khiển trực tiếp ít nhất 30% gene và điều khiển gián tiếp 70% gene còn lại trong tế bào người. Một miRNA có thể điều hòa nhiều mRNA khác nhau, và ngược lại, một mRNA có thể bị điều hòa bởi nhiều miRNA khác nhau, tạo ra một mạng lưới điều hòa phức tạp và tinh vi.
Đồng thời, Ruvkun và nhóm nghiên cứu của ông tập trung vào gene lin-14, một gene mà họ đã chứng minh là do lin-4 điều khiển. Trong quá trình nghiên cứu, họ phát hiện ra rằng vùng 3’UTR (vùng không dịch mã) của mRNA lin-14 chứa các trình tự gene bổ sung – khớp với RNA ngắn đó của lin-4. Hơn nữa, vùng 3’ UTR của mRNA lin-14 còn có nhiều vị trí cho phép nhiều miRNA của lin 4 có thể gắn vào cùng lúc, để “bật – tắt” biểu hiện gene của nó một cách hiệu quả.
Đây là khám phá vô cùng bất ngờ và khó giải thích vào thời điểm đó, khi mà các RNA không mã hóa chưa được coi là có vai trò quan trọng trong điều hòa gene. Ambros và Ruvkun đã công bố những phát hiện này trong hai bài báo mang tính đột phá trên tạp chí Cell vào năm 1993, mở ra một lĩnh vực nghiên cứu hoàn toàn mới trong sinh học phân tử.
Vai trò của microRNA trong điều hòa gene
Sau những phát hiện ban đầu, các nhà khoa học nhanh chóng nhận ra rằng miRNA không chỉ giới hạn ở C. elegans mà còn phổ biến trong hầu hết các sinh vật đa bào, bao gồm cả con người. Giờ đây, các nhà khoa học tin rằng miRNA điều khiển trực tiếp ít nhất 30% gene và điều khiển gián tiếp 70% gene còn lại trong tế bào người.
MiRNA thực hiện chức năng của mình thông qua việc liên kết bổ sung với các mRNA đích. Điều đáng chú ý là sự liên kết này không cần phải hoàn toàn khớp, mà chỉ cần một vùng ngắn gọi là vùng lõi (seed region) thường là 6-8 nucleotide để nhận diện mRNA đích. Điều này cho phép một miRNA có thể điều hòa nhiều mRNA khác nhau, và ngược lại, một mRNA có thể bị điều hòa bởi nhiều miRNA khác nhau, tạo ra một mạng lưới điều hòa phức tạp và tinh vi.
Ambros và Ruvkun nghiên cứu về gene lin-4 và lin-14 trong giun tròn C.elegans.
Khi miRNA liên kết với mRNA đích, nó có thể gây ra hai hiệu ứng chính:
– Ức chế dịch mã: MiRNA có thể ngăn cản quá trình dịch mã bằng cách cản trở sự gắn kết của ribosome hoặc làm gián đoạn quá trình kéo dài chuỗi polypeptide.
– Phân hủy mRNA: Trong một số trường hợp, sự liên kết của miRNA có thể dẫn đến sự tuyển chọn các enzyme phân hủy RNA, dẫn đến sự phân hủy nhanh chóng của mRNA đích.
Trước khi phát hiện ra vai trò của miRNA, hiểu biết về điều hòa biểu hiện gene chủ yếu tập trung vào các cơ chế can thiệp trực tiếp và gián tiếp vào DNA hay sản phẩm trực tiếp của nó – protein. Khám phá ra miRNA đã mở rộng hiểu biết của chúng ta, tiết lộ một cơ chế có thể điều chỉnh lượng protein được tổng hợp mà không cần can thiệp trực tiếp vào trình tự DNA.Điều này đặc biệt quan trọng trong các quá trình đòi hỏi sự thay đổi nhanh chóng về biểu hiện gene, như trong quá trình phát triển phôi thai, đáp ứng với stress, hay trong các quá trình tế bào như phân chia và biệt hóa.
Để hình dung rõ hơn về cách vận hành của miRNA, ta có thể lấy ví dụ về quá trình biểu hiện gene insulin – một protein đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa đường huyết. Khi đường huyết tăng, trước quá trình phiên mã, tế bào sẽ nhanh chóng chuẩn bị các nguyên vật liệu “thô” và trạng thái để sản xuất insulin. Tiếp đó, yếu tố như PDX-1, MafA – các protein đóng vai trò kiểm soát tốc độ phiên mã sẽ kích thích sản xuất insulin mRNA – tiền insulin sẵn sàng chờ “phiên dịch”. Sau cùng, quá trình dịch mã sẽ bao gồm việc cắt và gấp nếp tiền insulin thành dạng hoạt động, được kiểm soát bởi các enzyme như PC1/3 và PC2. Nhưng nếu lượng glucose trong máu đột nhiên giảm hay sản phẩm từ quá trình phiên mã vượt quá nhu cầu thì sao? MiRNA, đặc biệt là miR-375 sẽ đảm bảo “sửa chữa” hiện tượng này tức thì. Nó sẽ tinh chỉnh lượng insulin được sản xuất bằng cách ức chế dịch mã hoặc thúc đẩy phân hủy mRNA insulin một cách linh hoạt mà không cần đảo ngược quá trình phiên mã hay can thiệp vào DNA.
Tầm quan trọng của microRNA trong phát triển sinh vật
Một ví dụ nổi bật về vai trò của miRNA trong phát triển là miRNA let-7, được Gary Ruvkun và cộng sự phát hiện vào năm 2000. Let-7 được tìm thấy không chỉ ở C. elegans mà còn ở nhiều loài động vật khác, bao gồm cả người, cho thấy sự bảo tồn tiến hóa cao của nó. Ở C. elegans, let-7 đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa chuyển đổi từ giai đoạn ấu trùng sang giai đoạn trưởng thành. Nó làm điều này bằng cách ức chế biểu hiện của các gene liên quan đến giai đoạn ấu trùng và kích hoạt các gene cần thiết cho giai đoạn trưởng thành.
Trong các sinh vật phức tạp hơn, bao gồm cả người, miRNA đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình phát triển, bao gồm:
– Phát triển phôi thai: MiRNA điều chỉnh sự biệt hóa tế bào gốc và hình thành các cơ quan.
– Phát triển hệ thống thần kinh: Nhiều miRNA tham gia vào việc định hình não bộ và hệ thống thần kinh.
– Phát triển hệ miễn dịch: MiRNA điều hòa sự trưởng thành và chức năng của các tế bào miễn dịch.
– Duy trì cân bằng nội môi: MiRNA tham gia vào việc duy trì sự ổn định của các quá trình sinh lý trong cơ thể trưởng thành.
Sự mất cân bằng trong biểu hiện miRNA có thể dẫn đến nhiều rối loạn phát triển và bệnh lý. Ví dụ, người ta thấy rằng sự giảm biểu hiện bất thường của let-7 ở người, dẫn đến sự kích hoạt không kiểm soát của các gene liên quan đến tăng trưởng tế bào, có mối liên hệ với nhiều loại ung thư.
Sự phát hiện ra miRNA là hết sức bất ngờ và tiết lộ một chân trời mới về điều hòa gene.
Ứng dụng của microRNA trong y học
Khám phá về miRNA còn mở ra những cơ hội mới trong y học. MiRNA có thể được sử dụng như các dấu ấn sinh học (biomarkers) để chẩn đoán nhiều bệnh lý. Lí do là miRNA đặc trưng trong máu của bệnh nhân mắc ung thư có những biểu hiện khác so với người thường. Điều này mở ra khả năng phát triển các xét nghiệm chẩn đoán ít xâm lấn và ít đau đớn hơn. Chẳng hạn, Công ty Rosetta Geneomics (Mỹ) đã phát triển các xét nghiệm dựa trên miRNA để chẩn đoán và phân loại các loại ung thư, đặc biệt là ung thư phổi và ung thư tuyến giáp. Những xét nghiệm này giúp bác sĩ xác định chính xác nguồn gốc của khối u, từ đó đưa ra phương pháp điều trị phù hợp nhất cho bệnh nhân.
Ngoài ra, các phương pháp điều trị và thuốc dựa trên miRNA hiện nay tuy vẫn còn hạn chế nhưng được đánh giá là đầy hứa hẹn và sẽ bùng nổ trong tương lai. Trong đó bao gồm các liệu pháp thay thế miRNA, ức chế miRNA và các hướng phát triển thuốc khác. Với liệu pháp thay thế miRNA, trong trường hợp một miRNA có lợi bị giảm biểu hiện trong bệnh, có thể bổ sung miRNA đó để khôi phục chức năng bình thường. Còn liệu pháp ức chế miRNA là sử dụng các phân tử đối kháng (antagomirs) để ức chế hoạt động của miRNA bị phát triển quá mức, có hại cho điều kiện của bệnh nhân. Hiểu biết về cách miRNA điều hòa các con đường tín hiệu trong tế bào còn giúp các nhà khoa học xác định các mục tiêu mới cho phát triển thuốc. Chẳng hạn, Công ty Regulus Therapeutics (Mỹ) đã phát triển thuốc RG-101 nhắm vào miRNA-122, giúp ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C một cách hiệu quả. Kết quả thử nghiệm lâm sàng cho thấy RG-101 có thể giảm đáng kể tải lượng virus chỉ sau một liều duy nhất, mở ra triển vọng mới trong điều trị bệnh viêm gan C mãn tính.
Ngoài ra, hiểu biết về miRNA cũng mở ra các phương pháp mới trong việc điều trị ung thư. Một số miRNA hoạt động như các oncogene (oncomiRs), thúc đẩy sự phát triển của ung thư, trong khi những miRNA khác hoạt động như các gene ức chế khối u. MiRNA còn đang được nghiên cứu trong lĩnh vực y học tái tạo, đặc biệt là trong việc điều khiển sự biệt hóa của tế bào gốc. Điều này có thể dẫn đến những tiến bộ trong việc phát triển các liệu pháp tế bào gốc cho nhiều bệnh lý.
Ruvkun chú ý đến gene let-7, đoạn gene này được “bảo tồn” trong suốt quá trình tiến hóa của sinh vật trên Trái đất. Điều này cho thấy hoạt động điều hòa của miRNA xuất hiện trong mọi tế bào sống.
Nghiên cứu microRNA tại Việt Nam: Tiến bộ và triển vọng
Trong những năm gần đây, các nghiên cứu miRNA của Việt Nam đặc biệt tập trung vào các ứng dụng liên quan đến ung thư, đặc biệt là ung thư vú, ung thư vòm họng và ung thư tuyến tiền liệt, đồng thời kết hợp công nghệ máy học để nâng cao hiệu quả chẩn đoán. Các nghiên cứu lâm sàng về ung thư vú và ung thư vòm họng tại Việt Nam đã tập trung vào việc xác định các miRNA có thể được sử dụng như dấu ấn sinh học. Các nhà nghiên cứu đã thu thập mẫu mô và huyết tương từ bệnh nhân để phân tích biểu hiện của các miRNA khác nhau. Kết quả cho thấy trong đó một số miRNA có biểu hiện khác biệt đáng kể giữa mô ung thư và mô bình thường. Ví dụ, trong ung thư vú, miR-21 và miR-155 thường tăng cao, trong khi miR-145 lại giảm. Đối với ung thư vòm họng, các nghiên cứu đã phát hiện sự tăng biểu hiện của miR-BART7-3p, một miRNA chứa các trình tự DNA của virus Epstein-Barr – một trong những những virus phổ biến nhất ở người.
Một hướng nghiên cứu đầy tiềm năng khác tại Việt Nam là ứng dụng máy học trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt dựa trên dữ liệu miRNA. Nhóm nghiên cứu của TS. Nguyễn Minh Nam (trường Đại học Khoa học Sức khỏe, Đại học Quốc gia TP.HCM) đã hợp tác với người viết (Đại học Y Dược TP.HCM) xây dựng thành công các mô hình máy học sử dụng bộ dữ liệu lớn về biểu hiện miRNA từ huyết thanh của bệnh nhân và mẫu đối chứng khỏe mạnh. Các mô hình này được huấn luyện để nhận diện các mẫu biểu hiện miRNA đặc trưng cho ung thư tuyến tiền liệt và kết quả ban đầu cho thấy các mô hình này có khả năng chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt với độ chính xác cao, thậm chí ở giai đoạn sớm.
Nghiên cứu miRNA có tầm quan trọng đặc biệt đối với hệ thống y tế Việt Nam. Thứ nhất, nó cung cấp công cụ chẩn đoán mới, có thể phát hiện bệnh sớm hơn và chính xác hơn, đặc biệt quan trọng trong bối cảnh nhiều bệnh nhân ở Việt Nam thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn. Thứ hai, hiểu biết về miRNA có thể dẫn đến phát triển các phương pháp điều trị mới, hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn. Cuối cùng, nghiên cứu này có thể giúp Việt Nam tiến bộ trong lĩnh vực y học cá nhân hóa, nơi mà điều trị được điều chỉnh dựa trên đặc điểm di truyền và phân tử của từng bệnh nhân.
Mặc dù có tiềm năng to lớn, các nhà nghiên cứu Việt Nam vẫn phải đối mặt với nhiều thách thức trong nghiên cứu miRNA. Nghiên cứu miRNA đòi hỏi thiết bị hiện đại và đắt tiền, cũng như nhân lực có kiến thức liên ngành về sinh học phân tử, di truyền học và tin sinh học. Ngoài ra, việc thu thập mẫu lâm sàng đủ lớn và đa dạng cũng là một thách thức, đặc biệt là đối với các bệnh hiếm gặp.
Tuy nhiên, Việt Nam vẫn có cơ hội phát triển các hướng tiếp cận sáng tạo, như tập trung các kỹ thuật ít tốn kém hoặc các công cụ phân tích dữ liệu nguồn mở. Hơn nữa, nhu cầu về chuyên gia trong lĩnh vực này có thể thúc đẩy đầu tư vào giáo dục và đào tạo, tạo ra một thế hệ các nhà khoa học trẻ có kỹ năng cao. Việt Nam có cơ hội tạo ra những kết quả quan trọng vào lĩnh vực này thông qua việc nghiên cứu các bệnh đặc trưng của khu vực Đông Nam Á. Việt Nam cũng có thể đóng góp vào sự phát triển chung của lĩnh vực này bằng cách chia sẻ dữ liệu và kinh nghiệm về biểu hiện miRNA trong quần thể Đông Nam Á, góp phần vào hiểu biết toàn cầu về sự đa dạng di truyền và ảnh hưởng của nó đến biểu hiện miRNA.
Dựa trên những kết quả đã đạt được, một số hướng nghiên cứu tiềm năng cho Việt Nam bao gồm: (1) Mở rộng nghiên cứu sang các loại ung thư phổ biến khác ở Việt Nam, như ung thư gan và ung thư phổi. (2) Phát triển các kit chẩn đoán dựa trên miRNA, phù hợp với điều kiện và nguồn lực của Việt Nam. (3) Nghiên cứu sâu hơn về mối liên hệ giữa miRNA và các yếu tố môi trường, lối sống đặc trưng của Việt Nam. (4) Tăng cường ứng dụng trí tuệ nhân tạo và học máy trong phân tích dữ liệu miRNA.
Để thúc đẩy sự phát triển này, Việt Nam cần tăng cường hợp tác quốc tế. Điều này có thể được thực hiện thông qua các chương trình trao đổi nghiên cứu, dự án hợp tác đa quốc gia, và tham gia vào các mạng lưới nghiên cứu toàn cầu.
*Tác giả: Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Ảnh trong bài là của Ủy ban Nobel trong lĩnh vực Y sinh/ Ill. Mattias Karlén.
TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH
Lee, R. C., Feinbaum, R. L., & Ambros, V. (1993). The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. cell, 75(5), 843-854.
Quang, M. T., & Nguyen, M. N. (2024). The potential of microRNAs in cancer diagnostic and therapeutic strategies: a narrative review. The Journal of Basic and Applied Zoology, 85(1), 7.
Wightman, B., Ha, I., & Ruvkun, G. (1993). Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell, 75(5), 855-862.
Pasquinelli, A. E., Reinhart, B. J., Slack, F., Martindale, M. Q., Kuroda, M. I., Maller, B., … & Ruvkun, G. (2000). Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature, 408(6808), 86-89.
Bài đăng Tia Sáng số 20/2024
Nguồn:https://tiasang.com.vn